SynEcoSys药物研发应用专题（二）：单细胞数据辅助研究药物治疗的毒副反应机制
上回我们以热门靶点CD47/SIRPA为例（SynEcoSys药物研发应用专题（一）：单细胞数据辅助评估靶点潜在适应症以及预后价值），展示了通过SynEcoSys数据库中大量的标准化数据集，挖掘靶点潜在的适应症，和潜在的联合治疗方案。本文中我们将进一步展示SynEcoSys数据库的重要应用：挖掘药物治疗的潜在毒副反应机制。
SynEcoSys数据库基于单细胞公共数据集验证已知药物毒副反应的机制
CAR-T作为一项突破性的肿瘤治疗手段，其毒副反应仍是一个临床待解决难题，如细胞因子综合征和神经毒性等。有研究通过分析单细胞公共数据发现，CD19-CAR-T治疗B细胞淋巴瘤造成的神经毒性可能是由脑中血管壁细胞（Mural cells）表达CD19所致[1]。由于该研究用到的人单细胞数据集样本均来源于胎儿，在结论上还缺乏更缜密的证据支持。经过我们在SynEcoSys数据库成人的多个脑组织数据集中进行的表达验证，均未见到壁细胞CD19的表达（图1A-B），成人CD19 CAR-T治疗的神经毒性可能另有“玄机”。随着CAR技术的不断成熟，CAR-NK[2]、CAR-M[3]等细胞疗法也如雨后春笋般地涌现，药物毒副反应机制与单细胞数据之间的联系将越来越紧密。
图1 CD19在脑组织数据中表达分布
SynEcoSys数据库基于单细胞公共数据集预测新靶点潜在毒副作用
SynEcoSys数据库不仅可以用来对现有药物的毒副反应机制进行研究，还可以用来预测一些在研靶点潜在的毒副作用。以医药魔方21年参与Top25评选的靶点FGD5为例[4]，研究发现FGD5在基底样乳腺癌（Basal like breast cancer, BLBC）肿瘤组织高表达且与预后不良有关。FGD5通过调节表皮生长因子受体维持肿瘤干细胞性状，促进基底样乳腺癌发病，敲除FGD5抑制基底样乳腺癌细胞的干性、侵袭能力及增殖活性[5]。通过分析一个乳腺癌数据集发现FGD5基因在乳腺癌中表达更多集中在内皮细胞中，而不是肿瘤细胞（图2A-B）。结合包含15个器官图谱的成人数据集分析（图2C-D）发现，正常人不同器官中内皮细胞均会高表达FGD5，如果开发药物直接靶向FGD5治疗乳腺癌有可能存在On-target off-tumor毒性，损伤血管系统。或者靶向FGD5的抑癌效应可能是由于改变了肿瘤和血管内皮之间的相互作用，对新靶点的作用机制研究指出了新的思路和方向。
图2 FGD5在乳腺癌数据集中的表达分布
总之，不论是对于现有治疗手段还是新兴靶点的潜在毒副反应研究中，SynEcoSys数据库均能通过对靶基因的表达进行细胞层面上多角度的挖掘分析，满足多元化的研究目的，给予研究者更高分辨率的毒副反应机理解析，助力药物毒副反应的消除和回避，推动靶点向临床方向的转化，加快药物研发进程。
彩蛋
在药物研发应用专题一和二的介绍中，我们通过对靶点在数据集中分析展示，研究其适应症、对预后的影响以及毒副反应机制，但这些都是基于已知靶点的情况下，对于未有报道的新靶点，SynEcoSys能否提供帮助，助力其被发现呢？敬请期待本系列的推文之药物研发应用专题三。
参考文献
[1] Parker K R, Migliorini D, Perkey E, et al. Single-Cell Analyses Identify Brain Mural Cells Expressing CD19 as Potential Off-Tumor Targets for CAR-T Immunotherapies[J]. Cell, 2020, 10.
[2] Liu E, Marin D, Banerjee P, et al. Use of CAR-Transduced Natural Killer Cellsin CD19-Positive Lymphoid Tumors[J]. N Engl J Med, 2020,2.
[3] Santoni M , Massari F , Santoni G , et al. Re: Human Chimeric Antigen Receptor Macrophages for Cancer Immunotherapy[J]. European Urology, 2021.
[4]https://forms.ebdan.net/ls/HjQxS5fM?utm_term=20220124-TOP25%E9%9D%B6%E7%82%B9-%E8%B5%B5%E6%B4%BA%E8%89%AF&share_time=1643422356308&bt=yxy&from_id=a8e7bcf6-0&utm_campaign=TOP25%E9%9D%B6%E7%82%B9%E8%A3%82%E5%8F%98H5%E6%8E%A8%E5%B9%BF&boostCode=HDGx71Mz&share_level=1&utm_source=%E5%8C%BB%E8%8D%AF%E9%AD%94%E6%96%B9%E6%9C%8D%E5%8A%A1%E5%8F%B7&from_user=20220128b8a75953
[5] Li K , Zhang T T , Zhao C X , et al. Faciogenital Dysplasia 5 supports cancer stem cell traits in basal-like breast cancer by enhancing EGFR stability[J]. Science translational medicine, 2021, 3.
新格元致力于将优质的单细胞组学技术应用于药物研发与生产，通过单细胞组学的高通量、高灵敏度和分辨率优势，帮助药企突破传统方法的技术限制。同时可以在单个细胞与基因通路水平上揭示疾病与药物的作用机制，加深对疾病和药效的理解。
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